ABSTRAK
Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko nefropati diabetik (DN) di antara orang dewasa AS berdasarkan data dari Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional (NHANES) 2007–2008, 2009–2010, dan 2017–2018. Asupan quercetin makanan diperkirakan sebagai rata-rata dari dua survei ingatan makanan 24 jam. DN didefinisikan sebagai rasio albumin-kreatinin urin yang lebih besar dari 30 mg/g pada individu dengan diabetes. Karakteristik dasar antara kelompok DN dan non-DN dibandingkan menggunakan uji Rao-Scott χ 2 , uji t , dan uji Wilcoxon rank-sum. Setelah menyesuaikan faktor perancu, hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko DN dianalisis menggunakan regresi logistik tertimbang. Hubungan dosis-respons antara asupan quercetin makanan dan risiko DN dianalisis menggunakan restricted cubic splines (RCS). Di antara 2279 pasien diabetes dalam penelitian ini, 645 pasien (25,20%) memiliki DN bersamaan. Analisis regresi logistik tertimbang menunjukkan bahwa, setelah menyesuaikan faktor-faktor pengganggu, setiap peningkatan unit dalam asupan quercetin makanan yang ditransformasikan logaritma dikaitkan dengan pengurangan risiko DN sebesar 38,10% (OR: 0,619; 95% CI: 0,457–0,839). Analisis RCS menunjukkan bahwa, setelah menyesuaikan faktor-faktor pengganggu, ada korelasi negatif linear antara asupan quercetin makanan dan risiko DN ( p untuk non-linearitas = 0,059). Ketika asupan quercetin makanan adalah 22,4–65,2 mg/hari, pengurangan risiko DN signifikan secara statistik. Temuan-temuan ini menyoroti peran perlindungan potensial quercetin makanan terhadap DN dan menggarisbawahi pentingnya intervensi makanan sebagai strategi yang dapat dimodifikasi untuk pencegahan DN di antara pasien diabetes.

1 Pendahuluan
Nefropati diabetik (DN), yang ditandai dengan cedera glomerulus, tubulus, dan tubulointerstisial, merupakan komplikasi diabetes yang mayor dan parah, yang berkontribusi secara signifikan terhadap peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan mortalitas karena semua penyebab (Nathan et al. 1993 ). Dengan peningkatan prevalensi diabetes global selama dua dekade terakhir, DN telah menjadi penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) (H. Chen et al. 2014 ). Meskipun signifikan secara klinis, intervensi farmakologis yang efektif untuk menghentikan atau membalikkan perkembangan diabetes menjadi DN masih kurang (K. Yang et al. 2020 ). Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mencari agen yang efektif untuk mencegah atau menunda perkembangan DN (Z. Li et al. 2022 ).

Bukti yang muncul semakin menyoroti peran penting diet dalam perkembangan dan progresi DN, karena komposisi diet dapat memengaruhi progresi hiperglikemia, hipertensi, dan dislipidemia, yang merupakan faktor risiko DN (Dejenie et al. 2023 ; Gangadhariah et al. 2015 ). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa diet tinggi fruktosa (Toyoda et al. 2018 ) dan tinggi lemak (K. Liu et al. 2019 ) dapat mempercepat progresi DN. Sebaliknya, mengonsumsi makanan yang kaya buah-buahan dan sayuran dapat mengurangi risiko mengembangkan DN, terutama karena kandungan flavonoid, vitamin, mineral, dan serat makanan yang tinggi (Moradi et al. 2020 ; Schwingshackl et al. 2017 ; Toh et al. 2013 ).

Flavonoid, suatu kelas senyawa polifenolik, menunjukkan berbagai aktivitas biologis, termasuk efek antioksidan, antiinflamasi, antikanker, antimikroba, dan antivirus (Niu et al. 2024 ). Struktur dasar flavonoid terdiri dari kerangka C6-C3-C6, yang mencakup dua cincin benzena (cincin A dan B) dan rantai tiga karbon antara (cincin C) (Niu et al. 2024 ). Berdasarkan tingkat oksidasi cincin C dan jenis substituen pada cincin benzena, flavonoid dapat diklasifikasikan lebih lanjut menjadi flavon, flavonol, isoflavon, flavanon, antosianin, dan flavanol (Xing et al. 2023 ). Zhu et al. menemukan bahwa suplementasi dengan flavan-3-ol dapat mencegah cedera ginjal yang disebabkan hipoksia dengan meningkatkan ekspresi tioredoksin reduktase 1 (Zhu et al. 2022 ). Shobana et al. dan Ademiluyi et al. menemukan bahwa millet dan sorgum, yang kaya akan flavonol, memiliki sifat renoprotektif (Ademiluyi et al. 2014 ; Shobana et al. 2010 ). Studi hewan lain menunjukkan bahwa suplementasi dengan jus blackberry, yang kaya akan antosianin, dapat melindungi sistem ginjal tikus dari efek berbahaya dengan mengurangi kadar kreatinin dan mengatur aktivitas katalase (de Gomes et al. 2019 ). Oleh karena itu, adalah mungkin untuk mencari zat-zat yang efektif dari makanan, seperti senyawa flavonoid, untuk pencegahan dan pengobatan DN.

Quercetin, salah satu flavonoid paling umum yang ditemukan dalam buah-buahan dan sayuran, memiliki aktivitas farmakologis yang luas, termasuk anti-inflamasi dan antioksidan (Y. Wang et al. 2021 ). Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian juga menemukan bahwa intervensi quercetin dapat melindungi terhadap DN melalui percobaan in vitro dan in vivo. Misalnya, Feng et al. menemukan bahwa quercetin dapat memperbaiki cedera ginjal diabetik dengan menghambat ferroptosis melalui pengaktifan jalur pensinyalan faktor 2 terkait NFE2 (Nrf2)/Heme oxygenase-1 (HO-1) pada tikus DN dan model sel epitel tubulus ginjal yang diinkubasi glukosa tinggi (HG) (Q. Feng et al. 2023 ). Liu et al. menunjukkan bahwa quercetin memperbaiki apoptosis podosit pada tikus db/db dan podosit tikus (MP) yang diinduksi HG, dan mekanismenya dikaitkan dengan penghambatan jalur pensinyalan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) (Y. Liu et al. 2021 ). Studi terkini lainnya menunjukkan bahwa quercetin juga dapat menghambat proliferasi sel mesangial glomerulus (MC) pada sel mesangial glomerulus tikus yang diobati dengan HG dan pada tikus db/db melalui pengaktifan kembali jalur Hippo (Lei et al. 2019 ). Namun, hubungan antara asupan quercetin melalui makanan dan risiko berkembangnya DN pada populasi masih belum jelas.

Mengingat informasi di atas, penelitian saat ini dirancang untuk mengeksplorasi hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko pengembangan DN menggunakan partisipan yang diambil dari Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional (NHANES).

2 Bahan dan Metode
2.1 Populasi Penelitian
Bahasa Indonesia: Untuk studi cross-sectional ini, kami menggunakan data yang tersedia untuk umum dari siklus 2007–2008, 2009–2010, dan 2017–2018 dari NHANES, serangkaian survei yang sedang berlangsung, dua tahunan, dan representatif secara nasional untuk memantau kesehatan dan status gizi orang dewasa dan anak-anak di Amerika Serikat. Metode dan prosedur pengumpulan data di balik NHANES dijelaskan secara rinci di situs web NHANES: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes.htm . Protokol untuk NHANES disetujui oleh National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, dan persetujuan yang diinformasikan diperoleh dari semua partisipan, tersedia daring di https://cdc.gov/nchs/nhanes/irba98.htm . Menurut 45 CFR Bagian 46, persetujuan etis dan persetujuan yang diinformasikan tidak diperlukan untuk studi saat ini.

Di antara 3417 orang penderita diabetes, 211 tidak memiliki data tentang rasio albumin terhadap kreatinin urin, 589 tidak memiliki informasi lengkap tentang pola makan, dan 338 tidak memiliki data lengkap tentang kovariat. Terakhir, 2279 peserta disertakan dalam analisis akhir (Gambar 1 ).

2.2 Pengertian Diabetes dan DN
Kriteria diagnostik untuk diabetes adalah sebagai berikut: (1) diabetes yang didiagnosis oleh dokter yang dilaporkan sendiri; (2) penggunaan insulin atau agen hipoglikemik oral; (3) glukosa darah puasa (FBG) ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL); (4) glukosa darah acak (RBG) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL); (5) glukosa darah 2 jam dalam tes toleransi glukosa oral (OGTT) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL); dan (6) hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 6,5%. Memenuhi salah satu kriteria ini didefinisikan sebagai diabetes (Hanyuda et al. 2020 ; H. Li et al. 2020 ; F. Yang et al. 2024 ). Pasien diabetes dengan rasio albumin-kreatinin urin ≥ 30 mg/g dianggap menderita DN (Bahrampour et al. 2023 ; Lin et al. 2022 ). HbA1c darah, albumin urin, dan kreatinin urin ditentukan menggunakan A1c G7 HPLC Glycohemoglobin Analyzer, uji imuno fluoresensi fase padat, dan metode enzimatik.

2.3 Penilaian Asupan Quercetin dalam Makanan
Informasi asupan makanan dinilai melalui dua wawancara penarikan kembali makanan 24 jam yang andal, yang dilakukan dalam kemitraan antara Departemen Pertanian AS (USDA) dan Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS (DHHS). Di bawah kemitraan ini, Pusat Statistik Kesehatan Nasional DHHS bertanggung jawab atas desain sampel dan pengumpulan data. Kelompok Penelitian Survei Makanan (FSRG) USDA bertanggung jawab atas metodologi pengumpulan data makanan, pemeliharaan basis data yang digunakan untuk mengkode dan memproses data, serta peninjauan dan pemrosesan data. Wawancara pertama dilakukan di pusat pemeriksaan bergerak (MEC), dan penarikan kembali kedua dilakukan melalui telepon 3–10 hari kemudian. Sebagian besar peserta MEC (87%) memiliki asupan lengkap dan andal selama 2 hari. Pelepasan data selama 2 hari akan memungkinkan estimasi asupan nutrisi yang biasa (rata-rata jangka panjang). Oleh karena itu, nilai rata-rata asupan quercetin makanan dari dua wawancara penarikan kembali makanan 24 jam dapat diadopsi sebagai pengukuran akhir asupan quercetin makanan.

2.4 Kovariat
Berdasarkan literatur sebelumnya, faktor-faktor yang telah terbukti berhubungan dengan DN dimasukkan dalam analisis statistik untuk mengendalikan faktor pengganggu. Karakteristik demografi meliputi jenis kelamin (laki-laki dan perempuan), usia, ras (kulit putih non-Hispanik, kulit hitam non-Hispanik, Meksiko Amerika, dan ras lainnya) (Tsai et al. 2018 ), tingkat pendidikan (kurang dari ijazah sekolah menengah atas, lulusan sekolah menengah atas/GED, beberapa gelar perguruan tinggi/AA, dan lulusan perguruan tinggi atau lebih), dan status perkawinan (tidak pernah menikah, menikah atau tinggal dengan pasangan, dan yang lainnya). Gaya hidup meliputi status merokok (tidak pernah merokok/mantan perokok/perokok saat ini), status minum (bukan peminum/peminum), tingkat aktivitas fisik (tidak aktif/aktivitas rendah/aktivitas sedang/aktivitas tinggi), total asupan energi makanan, total asupan protein makanan, total asupan karbohidrat makanan, dan total asupan lemak makanan. Status penyakit meliputi indeks massa tubuh (BMI) [BMI < 25, 25 ≤ BMI < 30, dan BMI ≥ 30 kg/m 2 ] (Dreimüller et al. 2019 ), HbA1c, hipertensi (hipertensi/non-hipertensi), dan hiperurisemia (hiperurisemia/non-hiperurisemia).

2.5 Analisis Statistik
Semua analisis dilakukan menggunakan perangkat lunak STATA (Versi 16.0) dan R (Versi 4.1.3). Seperti yang disarankan oleh pedoman analisis NHANES, unit pengambilan sampel primer (SDMVPSU), stratifikasi (SDMVSTRA), dan berat sampel (WTDR2D, berat sampel makanan dua hari) dimasukkan dalam semua analisis untuk menghasilkan estimasi yang mewakili secara nasional.

Pertama, variabel kategorikal dinyatakan sebagai frekuensi dan persentase tertimbang, dan perbandingan antarkelompok dilakukan dengan menggunakan uji Rao-Scott χ 2 . Variabel kontinu dengan distribusi normal disajikan sebagai mean ± simpangan baku (mean ± SD) dan dibandingkan antarkelompok menggunakan uji – t . Variabel kontinu dengan distribusi miring dinyatakan sebagai median dan rentang interkuartil (P25, P75), dan perbandingan antarkelompok dibuat dengan menggunakan uji Wilcoxon rank-sum. Tiga model regresi logistik tertimbang dibangun untuk mengeksplorasi hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN. Dalam model ini, asupan quercetin makanan dimasukkan baik sebagai variabel kontinu (log-transformed) dan sebagai variabel kategorikal berdasarkan kuartil yang berasal dari nilai asupan asli (non-transformed). Model 1 disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, ras, tingkat pendidikan, dan status perkawinan. Model 2 disesuaikan dengan variabel Model 1 ditambah kebiasaan merokok, minum alkohol, aktivitas fisik, total asupan energi makanan, total asupan protein makanan, total asupan karbohidrat makanan, dan total asupan lemak makanan. Model 3 disesuaikan dengan variabel Model 2 ditambah BMI, HbA1c, hipertensi, dan hiperurisemia.

Untuk menguji ketahanan hasil, dua analisis sensitivitas dilakukan: (1) Usia, yang awalnya merupakan kovariat kontinu, diubah menjadi variabel kategoris dan dimasukkan dalam model regresi logistik, dengan kategori berikut: 20–39 tahun, 40–64 tahun, dan 65 tahun ke atas. (2) Untuk menghilangkan efek perancu hipertensi pada hasil, model regresi logistik digunakan untuk menganalisis hubungan antara asupan quercetin makanan yang ditransformasikan secara logaritma dan risiko mengembangkan DN pada populasi nonhipertensi.

Selanjutnya, kami melaksanakan analisis bertingkat untuk meneliti dampak karakteristik populasi berbeda pada hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko timbulnya DN, serta interaksi antara karakteristik tersebut dan asupan quercetin makanan pada risiko DN. Analisis stratifikasi dilakukan menurut jenis kelamin (laki-laki/perempuan), usia (20–39 tahun/40–64 tahun/≥ 65 tahun), ras (kulit putih non-Hispanik/kulit hitam non-Hispanik/Meksiko Amerika/lainnya), tingkat pendidikan (kurang dari ijazah sekolah menengah atas, lulusan sekolah menengah atas/GED, beberapa gelar perguruan tinggi/AA, dan lulusan perguruan tinggi atau lebih), status perkawinan (tidak pernah menikah, menikah atau tinggal dengan pasangan, dan yang lainnya), status merokok (tidak pernah merokok/mantan perokok/perokok saat ini), status minum (bukan peminum/peminum), tingkat aktivitas fisik (tidak aktif/aktivitas rendah/aktivitas sedang/aktivitas tinggi), BMI (BMI < 25, 25 ≤ BMI < 30, dan BMI ≥ 30 kg/m 2 ), status hipertensi (hipertensi/non-hipertensi), dan status hiperurisemia (hiperurisemia/non-hiperurisemia).

Kemudian, analisis spline kubik terbatas (RCS) dilakukan untuk mengeksplorasi hubungan dosis-respons antara asupan quercetin makanan dan rasio peluang (OR) risiko berkembangnya DN pada orang dewasa AS dengan tiga simpul yang terletak di persentil ke-5, ke-50, dan ke-95.

Nilai p dua sisi < 0,05 dianggap sebagai perbedaan signifikan secara statistik.

3 Hasil
3.1 Perbedaan Karakteristik Antara Populasi DN dan Non-DN
Sebanyak 2279 pasien diabetes diikutsertakan, di antaranya 645 pasien memiliki DN, terhitung 25,20%, sedangkan 1634 pasien tidak memiliki DN, terhitung 74,80% (Tabel 1 ). Perbedaan signifikan diamati antara kelompok DN dan non-DN dalam hal ras, tingkat pendidikan, status minum, tingkat aktivitas fisik, BMI, HbA1c%, prevalensi hipertensi, prevalensi hiperurisemia, dan asupan quercetin makanan. Dibandingkan dengan pasien diabetes tanpa DN, mereka yang memiliki DN lebih mungkin menjadi orang Meksiko-Amerika, memiliki tingkat pendidikan kurang dari ijazah sekolah menengah atas, bukan peminum, memiliki aktivitas fisik rendah, mengalami obesitas, memiliki kadar HbA1c tinggi, memiliki hipertensi, mengalami hiperurisemia, dan memiliki asupan quercetin makanan rendah. Informasi terperinci disajikan dalam Tabel 1 .

TABEL 1. Perbedaan karakteristik antara populasi DN dan non-DN.

Catatan: Variabel kategorikal disajikan sebagai jumlah yang tidak tertimbang (dengan persentase tertimbang), sedangkan variabel kontinu disajikan sebagai rata-rata tertimbang ± simpangan baku atau median dan rentang interkuartil (persentil P25 dan P75). Nilai yang dicetak tebal menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik.

3.2 Hubungan antara Asupan Quercetin dalam Makanan dan Risiko Terjadinya DN
Asupan quercetin makanan diubah menjadi logaritma dan dianalisis sebagai variabel kontinu menggunakan tiga regresi logistik tertimbang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada Model 1, untuk setiap peningkatan satuan asupan quercetin makanan yang diubah menjadi logaritma, risiko DN menurun sebesar 39,50% (OR: 0,605; 95% CI: 0,414–0,886). Pada Model 2 dan 3, untuk setiap peningkatan satuan asupan quercetin makanan yang diubah menjadi logaritma, risiko DN menurun sebesar 39,60% (OR: 0,604; 95% CI: 0,436–0,836) dan 38,10% (OR: 0,619; 95% CI: 0,457–0,839), masing-masing (Tabel 2 ). Selain itu, meskipun tidak ada tren linier signifikan yang diamati di seluruh kuartil dan tidak ada asosiasi yang mencapai signifikansi statistik, analisis regresi logistik tertimbang menunjukkan bahwa OR untuk DN menurun secara progresif dari Q2 ke Q4 dibandingkan dengan Q1 (Tabel 2 ).

TABEL 2. Hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko timbulnya DN.

Catatan: Model 1 disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, ras, tingkat pendidikan, dan status perkawinan. Model 2 disesuaikan dengan variabel Model 1 ditambah kebiasaan merokok, minum alkohol, aktivitas fisik, total asupan energi makanan, total asupan protein makanan, total asupan karbohidrat makanan, dan total asupan lemak makanan. Model 3 disesuaikan dengan variabel Model 2 ditambah BMI, HbA1c, hipertensi, dan hiperurisemia.
Singkatan: CI, interval kepercayaan; OR, rasio peluang.

3.3 Analisis Sensitivitas Hubungan Antara Asupan Quercetin dalam Diet dan Risiko Terjadinya DN
Hasil analisis sensitivitas 1, yang memasukkan usia sebagai variabel kategoris dalam model, menunjukkan bahwa untuk setiap peningkatan satu unit asupan quercetin makanan yang ditransformasikan secara logaritma, risiko DN menurun sebesar 36,10% (OR: 0,639; 95% CI: 0,467–0,874) (Tabel 3 ). Hasil analisis sensitivitas 2, yang dilakukan pada populasi non-hipertensi, menunjukkan bahwa untuk setiap peningkatan satu unit asupan quercetin makanan, risiko DN menurun sebesar 67,00% (OR: 0,330; 95% CI: 0,144–0,757) (Tabel 3 ).

TABEL 3. Analisis sensitivitas hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko timbulnya DN.

Catatan: Model disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, ras, tingkat pendidikan, status perkawinan, merokok, minum, aktivitas fisik, total asupan energi makanan, total asupan protein makanan, total asupan karbohidrat makanan, total asupan lemak makanan, BMI, HbA1c, hipertensi, dan hiperurisemia.
Singkatan: CI, interval kepercayaan; OR, rasio peluang.

3.4 Analisis Subkelompok Hubungan Antara Asupan Quercetin Diet dan Risiko Terkena DN
Tabel 4 menggambarkan hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN di berbagai subkelompok berdasarkan jenis kelamin, usia, ras, pendidikan, status perkawinan, status merokok, konsumsi alkohol, aktivitas fisik, BMI, hipertensi, dan hiperurisemia. Analisis subkelompok mengungkapkan korelasi negatif linear antara asupan quercetin makanan yang ditransformasikan secara logaritma dan risiko DN dalam berbagai kelompok, termasuk laki-laki, mereka yang berusia 40–64 tahun, orang kulit putih non-Hispanik, orang kulit hitam non-Hispanik, orang Amerika Meksiko, mantan perokok, perokok aktif, bukan peminum, individu yang tidak aktif secara fisik, individu yang gemuk, pasien hipertensi, pasien non-hipertensi, dan individu non-hiperurisemia. Analisis interaksi menunjukkan bahwa tidak ada faktor subkelompok yang secara signifikan memengaruhi korelasi antara asupan quercetin makanan dan risiko DN ( interaksi-P > 0,05).

TABEL 4. Analisis subkelompok hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko berkembangnya DN.

Catatan: Model disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, ras, tingkat pendidikan, status perkawinan, merokok, minum, aktivitas fisik, total asupan energi makanan, total asupan protein makanan, total asupan karbohidrat makanan, total asupan lemak makanan, BMI, HbA1c, hipertensi, dan hiperurisemia.
Singkatan: CI, interval kepercayaan; OR, rasio peluang.

3.5 Hubungan Dosis-Respon Antara Asupan Quercetin dalam Makanan dan Risiko Terjadinya DN
Hasil analisis RCS menunjukkan korelasi negatif linear antara asupan quercetin makanan dan risiko terkena DN setelah disesuaikan dengan kovariat yang relevan ( p untuk non-linearitas = 0,059) (Gambar 2 ). Penurunan risiko DN signifikan secara statistik ketika asupan quercetin makanan berkisar antara 22,4 hingga 65,2 mg/hari.

4 Diskusi
Dalam beberapa tahun terakhir, DN telah muncul sebagai masalah kesehatan masyarakat yang signifikan yang mengancam kesehatan manusia. Patogenesis DN sangat kompleks, melibatkan faktor genetik, respons inflamasi, stres oksidatif, dan disbiosis mikrobiota usus (Holt et al. 2024 ). Quercetin, salah satu flavonoid paling dominan dalam makanan manusia, telah ditemukan dalam berbagai penelitian memiliki berbagai aktivitas biologis, termasuk efek antiinflamasi, antioksidan, dan antimikroba, yang memainkan peran penting dalam pencegahan dan pengobatan penyakit metabolik seperti diabetes, hipertensi, dan hiperlipidemia (Oyagbemi et al. 2018 ; Roshanravan et al. 2023 ). Mengingat efek biologis quercetin, beberapa penelitian terbaru telah mulai mengeksplorasi peran protektifnya terhadap DN. Namun, perlu dicatat bahwa penelitian ini adalah yang pertama menyelidiki hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN dalam suatu populasi.

Menurut kriteria inklusi, 2279 subjek dimasukkan dalam analisis. Ketika asupan quercetin makanan ditransformasikan secara logaritma dan dianalisis sebagai variabel kontinu, analisis regresi logistik tertimbang menunjukkan bahwa asupan quercetin makanan berhubungan terbalik dengan risiko mengembangkan DN setelah menyesuaikan serangkaian faktor pengganggu. Selain itu, ketika asupan quercetin makanan dikategorikan ke dalam kuartil, OR untuk DN menurun secara progresif dari Q2 ke Q4 dibandingkan dengan Q1. Namun, asosiasi ini tidak mencapai signifikansi statistik. Kurangnya signifikansi ini mungkin disebabkan oleh keterbatasan dalam klasifikasi paparan, yang dapat mengakibatkan hilangnya informasi, sehingga menghambat deteksi tren yang signifikan. Lebih jauh, analisis RCS juga menemukan korelasi negatif linear antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN. Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan asupan quercetin makanan mungkin memainkan peran penting dalam mencegah DN pada pasien diabetes.

Meskipun penelitian terkini menemukan korelasi terbalik antara asupan quercetin makanan dan risiko berkembangnya DN, mekanisme yang mendasarinya belum dijelaskan. Namun, beberapa mekanisme yang mungkin dapat diterapkan untuk menafsirkan hubungan terbalik antara asupan quercetin makanan dan DN sampai batas tertentu. Pertama, stres oksidatif memainkan peran penting dalam terjadinya dan perkembangan DN (M. Chen et al. 2023 ). Satu penelitian menunjukkan bahwa quercetin dapat meningkatkan stres oksidatif ginjal pada pasien diabetes dengan menghambat aktivitas nikotinamida adenina dinukleotida fosfat (NADPH) oksidase, sumber utama ROS ginjal (Hu et al. 2022 ). Kedua, respons inflamasi yang berlangsung lama umumnya diamati dalam proses patofisiologis DN (Shao et al. 2021 ). Beberapa penelitian telah mengonfirmasi bahwa quercetin dapat mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α dan IL-1β pada DN (X. Feng et al. 2022 ; Z. Li et al. 2022 ). Penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme yang relevan menemukan bahwa quercetin dapat menghambat aktivasi jalur pensinyalan faktor-κB nuklir (NF-κB) dan inflammasome dari reseptor mirip NOD yang mengandung keluarga 3 domain pirin (NLRP3) dan akhirnya menghambat respons inflamasi (P. Chen et al. 2013 ; C. Wang et al. 2012 ). Ketiga, bukti yang terkumpul menemukan bahwa metabolisme lipid abnormal dan akumulasi lipid ginjal berperan dalam patogenesis DN (M. Yang et al. 2022 ). menemukan bahwa quercetin dapat secara efisien meringankan DN dini dengan meningkatkan metabolisme lipid melalui jalur pensinyalan SCAP-SREBP2-LDLr (Jiang et al. 2019 ).

Perlu dicatat bahwa meskipun analisis interaksi tidak menunjukkan interaksi signifikan antara jenis kelamin dan asupan quercetin makanan terhadap risiko mengembangkan DN, analisis subkelompok mengungkapkan korelasi negatif antara asupan quercetin makanan dan risiko DN pada kelompok pria. Namun, hubungan ini tidak diamati pada kelompok wanita. Alasan untuk fenomena ini bisa jadi multifaktorial, dengan satu faktor penting adalah perbedaan hormonal yang signifikan antara pria dan wanita, khususnya kadar estrogen yang lebih tinggi pada wanita. Chin dkk. menemukan bahwa 17β-estradiol memiliki efek perlindungan pada fungsi ginjal dan perubahan histologis pada tikus db/db (Chin dkk. 2005 ). Catanuto et al. selanjutnya menemukan bahwa 17β-estradiol secara signifikan mengurangi ekspresi mRNA dari transforming growth factor-β dalam podosit dan meningkatkan ekspresi reseptor estrogen β, dengan demikian memberikan efek perlindungan terhadap DN (Catanuto et al. 2009 ). Sebaliknya, efek perlindungan quercetin pada DN mungkin jauh kurang menonjol dibandingkan dengan estrogen. Namun, mekanisme spesifik yang mendasari perbedaan gender dalam hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko DN masih belum jelas, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi masalah ini.

Demikian pula, analisis interaksi menunjukkan bahwa konsumsi alkohol tidak secara signifikan mengubah hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN. Namun, analisis subkelompok mengungkapkan korelasi negatif antara asupan quercetin makanan dan risiko DN pada orang yang tidak minum alkohol, sedangkan tidak ada hubungan seperti itu yang diamati pada konsumen alkohol. Alasan untuk perbedaan ini mungkin multifaktorial, dengan satu faktor kunci adalah bahwa konsumsi alkohol yang berlebihan dapat mengganggu metabolisme lipid dan metabolisme glukosa hati, yang menyebabkan kadar lipid darah dan glukosa darah yang tidak normal, yang pada akhirnya mempercepat perkembangan DN (Lim et al. 2018) ). Selain itu, alkohol dimetabolisme menjadi berbagai metabolit dalam tubuh, yang perlu dikeluarkan melalui ginjal. Konsumsi alkohol kronis dan berlebihan dapat meningkatkan beban kerja ginjal, secara bertahap mengganggu fungsi ginjal dan mendorong atau memperburuk perkembangan DN (D. Li et al. 2019 ). Efek samping yang disebabkan oleh alkohol dapat menutupi efek perlindungan quercetin pada DN; Namun, mekanisme spesifiknya masih perlu dijelaskan lebih lanjut dalam penelitian masa depan.

Lebih jauh, analisis interaksi tidak menunjukkan efek signifikan hiperurisemia pada hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko DN. Namun, analisis subkelompok mengungkapkan korelasi negatif antara asupan quercetin makanan dan risiko DN pada individu tanpa hiperurisemia, sementara tidak ada hubungan seperti itu yang diamati pada mereka yang mengalami hiperurisemia. Alasan untuk fenomena ini bisa jadi multifaktorial. Pertama, hiperurisemia dikaitkan dengan metabolisme asam urat yang abnormal, yang dapat menyebabkan disfungsi ginjal dan peningkatan risiko DN (Wu et al. 2024) ). Kedua, peningkatan kadar asam urat dapat memicu stres oksidatif dan peradangan, yang keduanya memainkan peran penting dalam perkembangan DN (Strazzullo dan Puig 2007 ). Selain itu, individu dengan hiperurisemia sering menunjukkan gaya hidup dan kebiasaan makan yang tidak sehat, seperti kurang aktivitas fisik dan diet tinggi gula, tinggi lemak, yang selanjutnya dapat mengurangi efek perlindungan quercetin. Oleh karena itu, penelitian masa depan harus menyelidiki dampak spesifik hiperurisemia pada mekanisme kerja quercetin dan mengeksplorasi intervensi efektif untuk meningkatkan efek perlindungannya pada individu hiperurisemia.

Saat ini, sejumlah studi terbatas telah mengeksplorasi hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko terkena diabetes; namun, kesimpulan dari studi yang dipublikasikan ini tidak sepenuhnya konsisten. Misalnya, sebuah studi cross-sectional yang melibatkan 14.711 partisipan di Tiongkok menemukan korelasi negatif antara asupan quercetin makanan dan risiko terkena T2DM (Yao et al. 2019 ). Sebaliknya, sebuah studi kohort besar yang mencakup 332.905 wanita Amerika setengah baya dan lebih tua tidak menemukan hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko terkena T2DM (Song et al. 2005 ). Meskipun alasan pasti untuk temuan yang kontradiktif ini tidak jelas, beberapa faktor harus dipertimbangkan: Pertama, latar belakang genetik dapat memengaruhi efek quercetin pada T2DM. Individu Tiongkok dan populasi Barat memiliki latar belakang genetik yang berbeda, yang dapat menyebabkan kerentanan yang berbeda terhadap T2DM (Y. Li et al. 2012 ). Kedua, penelitian telah menunjukkan bahwa dosis quercetin dapat mempengaruhi kemampuannya untuk memperbaiki T2DM pada model hewan (T. Yang et al. 2023 ). Asupan quercetin pada populasi Tiongkok secara signifikan lebih tinggi daripada pada populasi Barat, yang mungkin mengakibatkan korelasi negatif yang diamati antara asupan quercetin dan risiko T2DM hanya pada populasi Tiongkok (Knekt et al. 2002 ). Mengingat bahwa latar belakang genetik dan perbedaan pola makan dapat memengaruhi hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko penyakit, maka perlu untuk mengeksplorasi lebih lanjut hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN pada populasi lain.

Studi kami memiliki beberapa keuntungan yang perlu diperhatikan. Pertama, studi ini adalah yang pertama menyelidiki hubungan antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN dalam populasi. Kedua, melakukan analisis sensitivitas menggunakan beberapa metode memastikan ketahanan hasil. Meskipun memiliki kelebihan ini, studi kami saat ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, penilaian asupan quercetin makanan dalam studi ini hanya mencerminkan tingkat asupan saat ini, sedangkan DN adalah penyakit yang berkembang dalam jangka waktu lama, yang dapat menimbulkan bias pada hasil. Kedua, data asupan quercetin makanan dikumpulkan melalui dua penarikan kembali makanan selama 24 jam, yang dapat menyebabkan bias penarikan kembali. Ketiga, studi ini tidak dapat menetapkan hubungan kausal antara asupan quercetin makanan dan risiko mengembangkan DN. Keempat, data untuk studi ini bersumber dari basis data NHANES, yang menyebabkan temuan ini hanya berlaku untuk populasi AS.

5 Kesimpulan
Secara keseluruhan, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa asupan quercetin dari makanan berhubungan terbalik dengan risiko terkena DN pada orang dewasa Amerika. Namun, dengan mempertimbangkan desain penelitian kami, diperlukan penelitian sel lebih lanjut, penelitian hewan, penelitian prospektif skala besar, dan uji klinis untuk mengonfirmasi temuan ini.