ABSTRAK
Sepsis terus menjadi salah satu penyebab kematian dan morbiditas paling signifikan secara global, sebagaimana didefinisikan oleh respons host yang berlebihan terhadap infeksi yang mengakibatkan puncak peradangan sistemik, disfungsi organ, dan kematian yang tidak perlu. Banyaknya kompleksitas sepsis, seperti patofisiologinya, perawatan saat ini, dan tempatnya yang terus berkembang dalam perawatan gizi, masih diperdebatkan. Etiologi utama sepsis adalah infeksi bakteri, virus, dan jamur yang menyebabkan respons imun yang tidak tepat dengan badai sitokin, kerusakan endotel, dan kegagalan multiorgan. Meskipun telah ada kemajuan dalam manajemen medis, pendekatan perawatan saat ini, seperti terapi antibiotik, terapi cairan, dan dukungan organ, tidak cukup untuk menurunkan angka kematian; oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk perawatan yang efektif. Studi saat ini menargetkan posisi sentral nutrisi dalam perawatan sepsis, yaitu, mikrobiota usus dalam fungsi imun dan peradangan sistemik. Perawatan gizi, yang mencakup nutrisi enteral dan parenteral, dirancang untuk mendukung homeostasis metabolik, meningkatkan resistensi imun, dan memodulasi stres katabolik pada pasien yang sakit kritis. Sumbu usus-sepsis juga ditekankan, karena disbiosis dan disfungsi penghalang usus menyebabkan peradangan sistemik dan memperburuk hasil sepsis. Bukti terkini menunjukkan bahwa probiotik dapat memberikan manfaat tambahan melalui manipulasi mikrobiota usus, peningkatan sistem kekebalan tubuh, dan efek anti-inflamasi. Tinjauan ini menekankan perlunya strategi terapi integratif dalam bentuk pengobatan sepsis konvensional yang ditambah dengan intervensi nutrisi khusus untuk mengoptimalkan kelangsungan hidup dan pemulihan pasien. Studi lanjutan harus difokuskan pada peningkatan terapi nutrisi individual, mengklarifikasi peran mikrobiota usus dalam patogenesis sepsis, dan menemukan target terapi baru untuk mencegah komplikasi sepsis.

1 Pendahuluan
Infiltrasi bakteri bersama dengan kuman berbahaya lainnya, yang mungkin berasal dari infeksi di area tubuh mana pun, menyebabkan sepsis, suatu kondisi yang dikenal sebagai sindrom respons inflamasi sistemik (Hotchkiss et al. 2016 ). Salah satu penyebab kematian paling umum di unit perawatan intensif adalah sepsis, yang sering terjadi pada pasien dengan penyakit serius seperti luka bakar parah, banyak cedera, pasien pascaoperasi, dan sebagainya. Diperkirakan bahwa patofisiologi sepsis melibatkan usus. Dalam hal melindungi tubuh dari kuman dan racunnya, penghalang usus adalah garis pertahanan pertama (Adelman et al. 2020 ). Selain itu, pasien dengan sepsis menderita sindrom respons inflamasi sistemik sebagai akibat dari respons imunologis seperti stres oksidatif dan produksi sitokin yang terlalu terstimulasi dan tidak teratur. Diperkirakan bahwa susunan mikrobioma usus memengaruhi translokasi bakteri (BT), fungsi penghalang usus, dan akhirnya peradangan sistemik. Mortalitas terkait sepsis signifikan, dan perawatan saat ini untuk kondisi tersebut buruk. Dengan demikian, sangat penting untuk mengidentifikasi pendekatan terapi baru yang menurunkan tingkat kematian penyakit (Dos Santos et al. 2021 ). Penggunaan probiotik adalah salah satu pilihan terapi yang paling menjanjikan untuk sepsis, dan banyak penelitian telah mendokumentasikan efek positifnya pada pasien. Ini adalah mikroorganisme hidup yang dapat bermanfaat bagi inangnya. Mikroorganisme bermanfaat ini terutama terdiri dari Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, Saccharomyces, Bacillus, dan Enterococcus (Chen et al. 2019 ; Guo et al. 2019 ; Han et al. 2020 ). Pankreatitis akut, pneumonia terkait ventilator, sepsis, infeksi bedah, dan diare yang terkait dengan antibiotik semuanya diobati dengan strain ini. Berdasarkan semakin banyaknya data eksperimental dan klinis, probiotik dapat meningkatkan integritas usus, menghambat BT, meminimalkan proliferasi mikroba patogen, menyembunyikan produksi sitokin, dan mengurangi apoptosis sel epitel usus (Angurana et al. 2018 ; Chen et al. 2020 ).

Meskipun probiotik dapat membantu mengatasi penyakit seperti sepsis, ada risiko potensial yang terkait dengannya, terutama bagi pasien lanjut usia, pasien yang sakit parah, dan pasien neonatus (Doron dan Snydman 2015 ). Jarang sekali, probiotik dikaitkan dengan respons alergi, infeksi, dan bahkan perkembangan resistensi antibiotik. Selain itu, orang yang rentan dapat mengalami masalah seperti fungemia atau bakteremia (Mikucka et al. 2022 ). Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan aspek positif dan negatif sebelum menggunakannya. Untuk menjamin konsumsi yang aman, terutama bagi kelompok pasien tertentu, uji klinis yang lebih terfokus dan diatur dengan cermat masih penting. Tinjauan ini bertujuan untuk membuka pintu bagi pengobatan generasi mendatang yang inovatif, probiotik presisi, dan terapi mikrobioma yang dipersonalisasi sebagai alternatif pengobatan bagi pasien sepsis.

2. Sepsis: Krisis Kesehatan Global
Sepsis adalah salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Sepsis menyumbang 48,9 juta kasus yang diperkirakan dan 11 juta kematian pada tahun 2017, yang mencakup sekitar 20% dari semua kematian secara global (Rudd et al. 2020 ). Prevalensi sepsis di seluruh dunia bervariasi dan dipengaruhi oleh sejumlah variabel, seperti kesejahteraan populasi, perubahan demografi, dan akses ke perawatan medis. Karena perbedaan dalam sistem perawatan kesehatan dan pengawasan, prevalensi sepsis sangat bervariasi di seluruh dunia. Sepsis bersifat hiperendemik di antara negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah (LMIC) sebagai akibat dari infrastruktur perawatan kesehatan yang buruk, diagnosis yang terlambat, dan tidak tersedianya antibiotik dan fasilitas perawatan intensif. Dengan perkiraan 2,9 juta kejadian infeksi baru yang menyebabkan kematian terkait sepsis setiap tahunnya, sepsis bayi baru lahir dan ibu merupakan salah satu penyebab utama kematian di negara-negara yang disebutkan sebelumnya (Liu et al. 2014 ). Bahasa Indonesia: Sehubungan dengan tuberkulosis (TB), yang sayangnya juga merupakan pandemi di LMIC, dan malaria, sepsis adalah salah satu alasan utama kematian bagi orang yang hidup dengan HIV/AIDS (Rudd et al. 2020 ). Penyebab paling umum dari kematian terkait sepsis, yang biasanya terjadi di tempat dengan fasilitas yang tidak memadai, adalah sepsis ibu dan bayi baru lahir. Asia Selatan dan Afrika sub-Sahara menderita jumlah terbesar dari 2,5 juta bayi baru lahir yang meninggal karena sepsis setiap tahun. Sepsis ibu merupakan penyebab utama kematian yang terkait dengan kehamilan dan dapat diperburuk oleh infeksi pascapersalinan dan persalinan. Sebagian besar dunia telah mengalami peningkatan mortalitas sebagai akibat dari kemajuan dalam pengobatan sepsis berat, seperti identifikasi dini, resusitasi cairan, dan antibiotik. Lebih jauh lagi, bundel sepsis dari Surviving Sepsis Campaign telah secara signifikan mengurangi mortalitas (Rhodes et al. 2017 ). Ketimpangan dalam akses ke perawatan, diagnosis yang tertunda, dan resistensi terhadap antibiotik terus menjadi masalah dalam hasil sepsis secara global.

Bahkan di negara-negara maju, ini adalah tanggung jawab yang besar, terutama pada pasien lanjut usia dan kronis. Negara-negara maju berpenghasilan tinggi telah melihat peningkatan sepsis berat seiring bertambahnya usia. Menurut sebuah penelitian, 270.000 orang meninggal dan 1,7 juta lainnya jatuh sakit di AS setiap tahun. Bergantung pada bagaimana berbagai individu mencatat dan mendiagnosis kondisi tersebut, prevalensi sepsis tahunan di Eropa dapat bervariasi antara 50 dan 300 kasus per 100.000 orang. Infeksi yang didapat di rumah sakit dapat berkontribusi terhadap kematian akibat sepsis di lingkungan perawatan kesehatan, termasuk pneumonia yang terkait dengan ventilator dan penyakit aliran darah yang disebabkan oleh kateter. Bahkan setelah kemajuan pesat dalam bidang kedokteran, sepsis adalah masalah kesehatan global yang merenggut nyawa jutaan orang setiap tahun. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memasukkan sepsis sebagai masalah kesehatan internasional yang harus didiagnosis lebih awal, dicegah, dan dikendalikan (WHO 2020 ). Sepsis adalah krisis kesehatan di seluruh dunia yang mempengaruhi jutaan orang setiap tahun dan secara mendalam menguji sistem kesehatan di seluruh dunia. Deteksi dini, penanganan tepat waktu, dan pencegahan merupakan hal yang penting untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas sepsis. Pada tahun-tahun mendatang, biomarker sepsis harus dioptimalkan, terapi baru harus dikembangkan, dan disparitas layanan kesehatan sepsis di berbagai wilayah di dunia harus diatasi. Perlu ada lebih banyak kesadaran, program kesehatan global, dan reformasi kebijakan untuk memerangi pembunuh diam-diam ini.

3 Keterbatasan Terapi Saat Ini (Antibiotik, Resusitasi Cairan, Dukungan Organ)
Obat-obatan farmasi dapat digunakan untuk mengobati sepsis karena infeksi bakteri merupakan penyebab utama sebagian besar kasus sepsis. Terapi antibiotik yang dini dan tepat waktu dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi. Meskipun demikian, penggunaan obat-obatan untuk sepsis memiliki keterbatasan yang signifikan. Salah satu tantangan terbesar dalam mengobati sepsis adalah meningkatnya insiden resistensi antibiotik (AMR). Bakteri yang resistan terhadap banyak obat (MDR) berasal dari penyalahgunaan dan penggunaan antibiotik yang tidak tepat, sehingga penyakit menjadi sulit disembuhkan.

Resistensi antimikroba, juga dikenal sebagai AMR, merupakan masalah global baru yang meningkatkan angka kematian dan membuat pengobatan sepsis menjadi lebih sulit, menurut WHO ( 2020 ).

Mikroorganisme yang lebih umum dalam sepsis termasuk Acinetobacter baumannii yang sangat resistan terhadap obat , Enterobacteriaceae yang resistan terhadap karbapenem (CRE), dan Staphylococcus aureus yang resistan terhadap methicillin (MRSA). Intervensi dini dengan antibiotik sangat penting untuk mengobati sepsis. Menurut penelitian, risiko kematian meningkat setiap menit yang berlalu tanpa memulai pengobatan antibiotik yang tepat. Awalnya, antibiotik empiris yang luas digunakan, tetapi pemilihan yang tidak memadai dapat menyebabkan resistensi obat dan konsekuensi yang tidak diinginkan lainnya, dan waktu yang dihabiskan untuk diagnostik mikrobiologis membuatnya lebih sulit untuk mengidentifikasi organisme penyebab dan memilih pengobatan antibiotik yang paling efektif. Meskipun demikian, sulit untuk menerapkan teknik pengelolaan antibiotik dalam sepsis, bahkan ketika digunakan untuk memaksimalkan paparan antibiotik sambil menurunkan resistensi. Alat diagnostik canggih dan staf terlatih diperlukan untuk memaksimalkan keseimbangan antara de-eskalasi dan cakupan spektrum luas di muka (Rhodes et al. 2017 ). Resusitasi cairan sangat penting dalam penanganan medis sepsis karena meningkatkan perfusi jaringan dan mengembalikan volume intravaskular. Hal-hal lain yang masih diperdebatkan adalah jenis, jumlah, dan periode pemberian cairan. Resusitasi dini dan kuat dengan 30 mL/kg kristaloid telah direkomendasikan oleh rekomendasi Surviving Sepsis Campaign, terutama selama 3 jam pertama (Evans et al. 2021 ).

Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa meminum terlalu banyak cairan dapat mengakibatkan kelebihan cairan dan meningkatkan risiko komplikasi seperti cedera ginjal akut (AKI), edema paru, dan kebutuhan yang lebih tinggi untuk ventilasi mekanis (Marik et al. 2017 ). Ada juga ketidaksepakatan tentang cairan mana yang optimal untuk resusitasi. Pilihan terbaik adalah larutan garam seimbang atau normal karena terjangkau dan mudah diakses. Di sisi lain, asidosis hiperkloremik dan peningkatan AKI telah dikaitkan dengan pemberian garam yang berlebihan. Meskipun albumin dan koloid hidroksi etil pati (HES) telah diselidiki, mereka terkait dengan masalah kesehatan dan biaya. Karena meningkatnya risiko gangguan ginjal dan kematian, HES tidak boleh dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien sepsis (Perner et al. 2012 ).

Menerapkan resusitasi cairan yang disesuaikan dengan kondisi pasien—termasuk responsivitas cairan dan status hemodinamik—dapat memberikan hasil yang lebih baik, menurut sejumlah besar penelitian. Meskipun indikasi dinamis seperti tes mengangkat kaki secara pasif dan fluktuasi tekanan nadi telah dipelajari sebagai alat untuk mengarahkan terapi cairan, namun hal tersebut belum digunakan dalam praktik umum. Sepsis berat memerlukan teknik perawatan suportif, seperti terapi vasopresor, terapi penggantian ginjal (RRT), dan dukungan ventilasi dengan ventilasi mekanis. Optimalisasi dukungan organ terbaik tetap terhambat oleh perbaikan perawatan kritis. Salah satu konsekuensi serius dari sepsis adalah sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), yang memerlukan ventilasi paru-paru. Bukti menunjukkan bahwa ventilasi berat badan berhasil pada volume tidal sedang sebesar 6 mL/kg. Di sisi lain, cedera paru akibat ventilator (VILI) merupakan komplikasi yang memerlukan terapi tambahan dengan posisi tengkurap dan blokade neuromuskular. Sepsis adalah etiologi utama AKI dan 50% pasien kritis septik memerlukan RRT (Bagshaw et al. 2017 ). Meskipun RRT berkelanjutan (CRRT) biasanya merupakan mode pilihan pada pasien yang hemodinamiknya tidak stabil, waktu dan modalitas RRT yang optimal masih belum pasti. Inisiasi RRT dini tidak selalu dikaitkan dengan keuntungan kelangsungan hidup, dan inisiasi yang tertunda dapat mengakibatkan cedera ginjal yang lebih parah. Hipotensi merupakan temuan karakteristik syok septik, yang memerlukan dukungan vasopresor untuk mempertahankan tekanan arteri rata-rata (MAP) yang memadai. Norepinefrin adalah agen pilihan untuk vasopresor awal, tetapi optimalisasi dan waktu penambahan terapi masih belum pasti.

4 Hubungan Usus-Sepsis: Patofisiologi dan Disbiosis
4.1 Peran Perubahan Mikrobioma dalam Perkembangan Sepsis
Sejumlah cendekiawan telah berhipotesis bahwa perubahan dalam komposisi mikrobiota dapat membahayakan pasien untuk mengalami imunosupresi dan, akhirnya, sepsis, karena mikrobiota usus yang sehat telah terbukti melindungi inang dan mencegah kolonisasi bakteri yang toleran terhadap banyak obat. Sepsis, masalah medis kompleks yang dapat mengakibatkan syok septik dan bahkan kematian, ditandai dengan respons inflamasi yang tidak terkendali terhadap patogen (Hotchkiss et al. 2016 ). Majelis Kesehatan Dunia (WHA), yang membuat keputusan untuk WHO, telah meningkatkan upayanya untuk menghindari, mendeteksi, dan mengobati sepsis karena telah mulai mengenali kondisi tersebut sebagai risiko yang akan segera terjadi bagi kesehatan pasien dan kesejahteraan global (Kim dan Park 2018 ). Menurut penelitian terbaru, sepsis memiliki hubungan langsung dengan perubahan mikrobiota usus, dan mikrobioma itu sendiri mungkin menjadi kunci untuk memahami patogenesis dan prognosis kondisi tersebut. Mikrobiota gastrointestinal, yang meliputi bakteri, virus, jamur, protozoa, dan archaea, sangat penting bagi pertumbuhan dan fungsi penghalang epitel usus serta sistem imun yang diperlukan untuk kesehatan jangka panjang inang (Piccioni et al. 2024 ). Pentingnya mikrobiota dalam saluran pencernaan baik bagi kesehatan yang baik maupun yang buruk telah ditetapkan. Disbiosis akut yang disebabkan oleh sepsis pada mikrobiota usus memungkinkan patobion untuk berkembang biak.

Dengan melemahkan penghalang usus, perubahan ini dapat melemahkan sistem kekebalan tubuh pasien dan memperburuk penyakit (Hotchkiss et al. 2016 ). Mikrobiota usus, kelompok mikroorganisme yang beragam, sangat penting untuk menjaga fungsi kekebalan tubuh dan metabolisme.

Sepsis menyebabkan penurunan keragaman spesies mikroba dan peningkatan mikroorganisme patogen, seperti proteobacteria, yang memperburuk peradangan (Adelman et al. 2020 ). Menurut penelitian terkini, perubahan flora usus dapat memengaruhi timbulnya dan memburuknya sepsis (Gambar 1 , Tabel 1 ).

 

TABEL 1. Komposisi mikrobiota usus pada pasien dengan sepsis.

4.2 Gangguan Integritas Barier Usus
Kapasitas mikrobiota usus untuk menggantikan infeksi dan menghasilkan senyawa yang mengendalikan berbagai proses host membuatnya penting untuk menjaga integritas penghalang usus. Misalnya, butirat dan propionat menghasilkan produksi protein seperti ZO-1 dan okludin yang meningkatkan sambungan sel-ke-sel. Protein sambungan yang menjaga integritas penghalang meliputi klaudin, okludin, dan protein sitosolik (Ghosh et al. 2020 ). Mikrobioma yang beragam dan seimbang meminimalkan permeabilitas dan menghambat zat berbahaya memasuki aliran darah, meningkatkan hubungan kuat antara sel epitel usus. Endotoksin (seperti lipopolisakarida [LPS]) dan produk mikroba lainnya diyakini dapat memasuki aliran darah melalui disbiosis. Risiko translokasi dapat meningkat jika penghalang epitel terganggu oleh masuknya bakteri patogen (Puebla et al. 2021 ).

Komposisi dan aktivitas mikrobiota usus dapat dipengaruhi oleh penyakit penyerta, pola makan, dan paparan antibiotik, yang semuanya dapat berdampak pada kemungkinan translokasi. Misalnya, antibiotik memiliki kemampuan untuk mengganggu keseimbangan normal mikrobiota, yang dapat menyebabkan perkembangan bakteri patogen yang dapat menembus penghalang usus (Ghosh et al. 2020 ). Lebih jauh lagi, obat-obatan dapat mengubah ekologi mikroba secara signifikan, yang dapat berakhir pada pembentukan patogen yang sangat berbahaya tetapi sering kali resistan seperti Enterococcus fecium dan Klebsiella pneumoniae .

Hal ini khususnya berlaku untuk obat-obatan yang menghentikan respons anaerobik. Penelitian menemukan bahwa setelah menerima pengobatan antibiotik, tikus yang diberi diet Barat obesogenik (WD) lebih rentan terhadap kerusakan multiorgan dan sepsis yang mematikan. Sebuah penelitian mikrobiota usus menunjukkan bahwa WD sendiri meningkatkan pertumbuhan Proteobacteria, menurunkan Bacteroidetes, dan meningkatkan keberadaan indikator resistensi antibiotik yang muncul sebelum antibiotik diberikan (Hyoju et al. 2019 ). Dalam penelitian lain, hasil klinis dari 15 individu berisiko tinggi dikaitkan dengan komposisi bakteri usus mereka. Temuan tersebut menunjukkan bahwa antibiotik secara substansial mengubah susunan umum mikrobioma, terutama meningkatkan frekuensi Enterococcus. Kemungkinan mengembangkan resistensi antibiotik menjadi lebih besar oleh disbiosis pasca-antibiotik, yang sering ditandai dengan hilangnya taksonomi dan variasi fungsional serta penurunan resistensi kolonisasi terhadap mikroba patogen (Lange et al. 2016 ).

4.3 Disregulasi Sistem Imun
BT dan rusaknya barier intestinal merupakan faktor penting dalam patofisiologi sepsis dan kegagalan organ terkait. Salah satu cara bakteri dari usus dapat berkembang biak di seluruh tubuh adalah dengan translokasi bakteri. Mereka juga dapat mengaktifkan sistem imun usus atau berjalan melalui kelenjar getah bening mesenterika (MLN). Karena pembubaran koneksi yang ketat, bakteri dalam BT berjalan melalui jaringan paraselular dan jalur transelular antara enterosit yang diatur oleh pompa membran (Charitos et al. 2024 ). Elemen fisik, fisiologis, dan imunologis bergabung untuk membentuk disfungsi barier usus, yang mengintensifkan mekanisme ini. Antigen dan endotoksin dipindahkan dari sistem gastrointestinal ke dalam sirkulasi tubuh. Produk bakteri toksik, baik yang hidup maupun yang tidak hidup, bergerak dan memicu lingkaran setan peradangan sistemik dan aktivasi imun yang tidak teratur pada sepsis. Respon imun yang diinduksi patogen bersifat berbelit-belit, sehingga mengakibatkan respon imunologi bawaan dan adaptif yang tidak terkendali yang dapat mengakibatkan imunosupresi, peradangan berlebihan, dan kurangnya kemampuan untuk mengembalikan keseimbangan imun jika tidak segera ditangani (Piccioni et al. 2024 ).

Baik fase hiperimun maupun imunosupresif dari sepsis ditandai oleh serangkaian respons imun yang dipicu oleh aktivitas sel imunologi yang berbeda. Host mengalami sepsis sebagai akibat dari peradangan yang berlebihan dan penghambatan beberapa respons imunologi, daripada meluncurkan respons imun antivirus yang efisien saat invasi patogen (Delano dan Ward 2016 ). Aktivasi sistemik sistem imun bawaan selama fase hiperinflamasi awal menyebabkan respons inflamasi yang parah dan berlangsung lama yang disebut “badai sitokin,” yang dapat dijelaskan oleh produksi sitokin inflamasi yang signifikan seperti IL-1, TNF, dan IL-17. Pada tahap ini, neutrofil lebih prevalen, dan sel dendritik, limfosit, dan makrofag semuanya terstimulasi. Pembuluh darah yang rusak dapat memungkinkan patogen untuk menyebar ke seluruh tubuh, memicu respons inflamasi ekstrem yang mengakibatkan disregulasi dan kerusakan imunologi sistemik. Akibatnya, pembentukan sel imun, kelangsungan hidup sel efektor, dan fungsinya semuanya langsung terpengaruh, yang mengarah ke imunosupresi yang meluas. Imunosupresi yang dipicu oleh sepsis dapat dikaitkan dengan disfungsi imun bawaan dan didapat, yang ditandai dengan produksi sel regulator imun yang berlebihan, apoptosis seluler yang tidak terkendali, pelepasan sitokin antiinflamasi, fungsi sel imun yang terganggu, kelelahan sel T, dan transkripsi gen proinflamasi yang terbatas (Fu et al. 2023 ). Toleransi endotoksin, degradasi sel imun, atau anergi sel semuanya terkait erat dengan imunosupresi pada sepsis. Ekspresi terganggu dari human leukocyte antigen-DR (HLA-DR) dan peningkatan ekspresi molekul titik pemeriksaan imun, termasuk B dan T lymphocyte attenuator (BTLA), imunoglobulin sel T dan mucin domain-containing protein-3 (TIM-3), dan programming cell death protein 1 (PD-1), memperburuk imunosupresi (Delano dan Ward 2016 ). Sejumlah variabel, seperti kondisi komorbiditas, jumlah inokulum bakteri, dan agresivitas patogen, memengaruhi reaksi sistem imun pada sepsis (Gambar 2 ).

5 Efek Terapi Probiotik dalam Penatalaksanaan Sepsis
Sepsis dan penyakit kritis adalah penyakit sistemik yang menciptakan lingkungan usus yang tidak bersahabat yang mendorong spesies patogen dengan mengganggu mikrobiota usus. Didefinisikan sebagai “motor” respons inflamasi sistemik, usus adalah pemain kunci dalam patofisiologi sepsis. Ketika homeostasis epitel usus terganggu selama sepsis, produksi sitokin proinflamasi meningkat, malfungsi penghalang, dan apoptosis meningkat, yang semuanya dapat berakhir dengan kegagalan banyak organ. Tingkat kematian akibat sepsis signifikan, dan perawatan saat ini untuk kondisi tersebut buruk (Dos Santos et al. 2021 ). Menemukan pendekatan terapi baru yang menurunkan tingkat kematian penyakit ini sangat penting. Menemukan agen obat baru yang efektif masih diperlukan meskipun antibiotik dan padanan sintetisnya telah diterapkan secara luas untuk mengobati sepsis. Ini karena antibiotik memiliki sejumlah efek samping yang tidak menguntungkan, dan dalam beberapa tahun terakhir, peningkatan patogen yang resistan terhadap antibiotik telah menimbulkan kekhawatiran serius dalam sistem perawatan kesehatan. Terapi probiotik merupakan salah satu rencana pengobatan potensial untuk infeksi nosokomial di unit perawatan intensif, yang sering mengakibatkan sepsis dan kegagalan multiorgan (Davison dan Wischmeyer 2019 ). Bakteri hidup yang bermanfaat yang disebut probiotik berada dalam sistem gastrointestinal dan mengatur respons imunologi dan inflamasi. Banyak penelitian telah menunjukkan peran terapeutiknya dalam mengobati infeksi berat pada pasien yang dirawat di unit perawatan intensif dan mencegah sepsis. Sifat biologis probiotik telah diselidiki baru-baru ini dalam upaya untuk memperluas jangkauan modulasi terapeutik dan pencegahannya pada manusia dan hewan (Khailova et al. 2013 ). Mikroba hidup ini dapat memberikan manfaat fisiologis yang dapat diukur kepada orang yang sakit dan yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah jika diberikan dalam jumlah yang cukup.

5.1 Pengaruh Probiotik terhadap Homeostasis Mikrobiota
Ada bukti kuat dari penelitian terkini, baik in vitro maupun in vivo, bahwa mengonsumsi probiotik dalam jumlah yang cukup menawarkan ketahanan yang kuat terhadap mikroba oportunistik dan patogen. Probiotik dapat membantu flora alami saluran pencernaan yang melemah, yang sering terjadi sebagai akibat dari perubahan kebiasaan makan, perawatan medis, dan penggunaan obat untuk mengobati penyakit usus (Kothari et al. 2019 ). Probiotik mengatur homeostasis mikroba melalui sejumlah mekanisme. Pertama, probiotik meningkatkan struktur umum mikrobiota usus manusia dengan meningkatkan jumlah bakteri baik usus baik dengan menumbuhkan diri mereka sendiri atau dengan mendorong perluasan spesies mikroba yang diinginkan secara alami. Kedua, untuk menjaga keseimbangan usus, probiotik menggunakan pengecualian kompetitif (Dos Santos et al. 2021 ). Mekanisme alami persaingan untuk sumber daya dan relung ekologi, pengecualian kompetitif membantu kolonisasi bakteri usus yang bermanfaat dan menghambat kolonisasi bakteri berbahaya. Ketiga, dengan mengatur ekskresi metabolit dan lingkungan usus, probiotik meningkatkan keseimbangan mikrobiota.

Bahasa Indonesia: Untuk mengeksplorasi bagaimana barier intestinal dan perubahan mikroba terjadi pada sepsis dini dan bagaimana pengobatan probiotik bersamaan memperbaiki disbiosis pada tahap awal penyakit, sebuah studi percontohan acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan. Hasilnya mengungkapkan bahwa pengobatan probiotik memang menghasilkan lebih banyak spesies bakteri dan tingkat keragaman fungsional yang lebih tinggi dalam feses. Sepsis dengan onset dini mengubah komposisi dan fungsi mikrobioma. Pengobatan probiotik adalah teknik yang efektif untuk mengobati sepsis segera karena dapat mengelola mikrobiota secara efektif, seperti yang ditunjukkan oleh Stadlbauer et al. ( 2019 ). Dalam studi yang berbeda, para peneliti berusaha untuk memahami secara rinci bagaimana suplemen probiotik memengaruhi mikrobiota usus pasien sepsis yang sakit kritis selama perawatan awal mereka di ICU. Menurut Mahmoodpoor ​​et al. ( 2022 ), studi tersebut menunjukkan bahwa sediaan probiotik memiliki efek yang luar biasa pada mikrobiota usus pada pasien sepsis yang sakit kritis dengan mengurangi jumlah bakteri berbahaya. Studi lain menunjukkan bahwa Prevotellaceae yang bermanfaat menghilang dan Staphylococcaceae dan Enterococcaceae yang patogen muncul setelah sepsis dimulai. Kadar sitokin serum yang lebih tinggi yang memicu peradangan (IL-22, IL-2, TNF-α, dan IL-6), apoptosis sel epitel, dan kerusakan tight junction semuanya merupakan indikator memburuknya respons imun selama sepsis, yang telah dihubungkan dengan jumlah relatif tinggi dari komensal yang berpotensi patogen, termasuk Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae, Erysipelotrichaceae, Deferribacteraceae, Clostridiaceae, dan Pseudomonadaceae. Mikroba oportunistik berkurang atau dihilangkan dengan praperawatan Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), sedangkan bakteri bermanfaat seperti Verrucomicrobiaceae berkembang biak, apoptosis sel epitel berkurang, dan perkembangan serta proliferasi tight junction sel meningkat. Menurut Chen et al. ( 2019 ), temuan saat ini menyiratkan bahwa terapi LGG profilaksis mungkin bermanfaat untuk menurunkan mortalitas sepsis melalui pemulihan keseimbangan flora usus yang berubah, pengaturan peradangan sistemik, dan perlindungan fungsi penghalang mukosa (Gambar 3 ).

Studi lain menggunakan profilaksis LGG untuk menyelidiki dampak terapeutik potensial pada co-mikrobiota host dan metabolisme disbiosis yang diinduksi sepsis pada mikrobiota usus besar tikus. Hasilnya menunjukkan bahwa terapi LGG mengatasi ketidakseimbangan mikrobiota usus yang disebabkan oleh sepsis dan sangat mengurangi tingkat kematian sepsis. Secara khusus, LGG menekan bakteri merugikan kondisional termasuk Proteobacteria dan Deferribacteres, Enterobacteriaceae penghasil LPS, dan anaerob fakultatif seperti Bacteroidaceae dan Erysipelotrichaceae. Lebih jauh lagi, hal itu menyebabkan peningkatan organisme yang mampu menghasilkan energi, termasuk Firmicutes (Chen et al. 2020 ). Tikus telah digunakan untuk meneliti efek sepsis dan S. thermophilus pada organisasi komunitas mikroba dan sifat anti-inflamasi S. thermophilus . Temuan ini menunjukkan bahwa S. thermophilus 19 dapat mengubah mikrobiota usus sambil memulihkan keseimbangan setelah gangguan yang disebabkan oleh sepsis.

5.2 Modulasi Sistem Imun
Probiotik memiliki potensi untuk berdampak signifikan pada sistem imun tubuh dengan sengaja menyebabkan sel imun seperti DC, limfosit, makrofag, sel mast, granulosit, atau sel epitel usus melepaskan sitokin, seperti kemokin, IL, IFN, TGF, dan TNF. Sebuah penelitian menilai bagaimana probiotik memengaruhi kadar sitokin pada anak kecil yang sakit kritis dan menderita sepsis yang mematikan. Ketika anak-anak yang mengalami sepsis berat diberi suplemen probiotik, kadar sitokin proinflamasi dan antiinflamasi mereka menurun secara substansial (Angurana et al. 2018 ). Penelitian lain menggunakan model laboratorium peritonitis septik untuk menilai pengaruh Bifidobacterium longum (BL) dan LGG pada keseimbangan epitel usus, translokasi bakteri, tingkat kematian, dan respons terhadap peradangan. Probiotik mengembalikan proliferasi kolon ke tingkat semu dan secara dramatis menurunkan penanda apoptosis kolon. Berbeda dengan hewan yang mengalami sepsis, probiotik secara signifikan menurunkan ekspresi sitokin inflamasi di usus besar dan di seluruh tubuh. Ditemukan bahwa pemberian probiotik kepada anak-anak dengan sepsis eksperimental di awal penyakit dapat meningkatkan peluang mereka untuk bertahan hidup. Atenuasi respons inflamasi lokal dan sistemik serta pencegahan bakteremia sistemik, yang mungkin melalui keseimbangan epitel usus yang lebih tinggi, merupakan mekanisme di balik pertahanan ini (Khailova et al. 2013 ).

Sebuah penelitian menguji efek pretreatment probiotik terhadap kerusakan oksidatif, aktivitas antioksidan, inflamasi, parameter hematologi, dan mortalitas pada tikus yang sakit. Hasilnya menunjukkan bahwa tikus sepsis yang diberi VSL #3 memiliki konsentrasi sitokin yang lebih rendah yang menyebabkan inflamasi IL-6, TNF-α, IL-10, dan NF-κB. Disimpulkan bahwa probiotik VSL #3, yang meningkatkan status antioksidan dan anti-inflamasi serta memperpanjang kelangsungan hidup tikus sepsis, berpotensi dianggap sebagai metode terapi komplementer baru untuk mengobati sepsis (Chen et al. 2024 ).

Studi lain menggunakan model sepsis tikus dan menemukan bahwa S. thermophilus 19 mengubah mikrobiota feses inang dan respons inflamasi yang dihasilkan oleh LPS. Seperti yang ditunjukkan oleh data, strain 19 berhasil memperbaiki peningkatan ekspresi TNF-α, IL-1β, dan IL-6 yang dipicu oleh pengobatan LPS. Hal ini mungkin terjadi karena adanya pergeseran komposisi mikrobiota usus, yang terpenting adalah laju spesies filum Fusobacteria, menurut Han et al. ( 2020 ). Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa dari tiga BEV yang berasal dari probiotik, BEV yang berasal dari bakteri probiotik LGG memiliki dampak paling kuat dalam memicu fagositosis makrofag dan aktivitas bakterisida intraseluler. Sampai saat ini, diketahui bahwa pasien sepsis mengalami penurunan fagositosis pada makrofag mereka, yang mengakibatkan pengendalian infeksi yang tidak efisien (Zhu et al. 2024 ). Patogen yang tersisa dapat mengakibatkan infeksi lokal kronis yang pada akhirnya dapat menyebabkan peradangan sistemik. Kenyataannya, bahkan dengan pengobatan antibiotik yang tepat, hampir 80% pasien sepsis masih memiliki fokus septik yang belum teratasi saat mereka meninggal. Oleh karena itu, pendekatan pengobatan yang meningkatkan aktivitas bakterisida dan fagositosis makrofag mungkin sangat menjanjikan untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Sebuah penyelidikan telah dilakukan untuk menilai kemungkinan manfaat terapeutik dari vesikel ekstraseluler (BEV) yang dilepaskan bakteri probiotik dalam mengurangi kerusakan organ dan kematian yang disebabkan oleh sepsis. Temuan menunjukkan bahwa BEV yang diproduksi oleh probiotik LGG mengaktifkan jalur pensinyalan yang dimediasi oleh FPR1/2, yang memfasilitasi peningkatan fagositosis makrofag dan pembersihan bakteri. Menurut Zhu et al. ( 2024 ), probiotik BEV turunan LGG memiliki potensi terapeutik untuk sepsis sambil memberikan peluang bertahan hidup yang lebih baik. Selain itu, probiotik sekarang dikenal untuk mengatur respons imunologis inang melalui efek yang diberikan oleh asam lemak rantai pendek (asetat, propionat, dan butirat). Hebatnya, SCFA memodulasi peradangan dengan menghambat produksi sitokin inflamasi yang dimediasi sel imun oleh sel-sel termasuk sel T, sel B, sel dendritik, neutrofil, dan makrofag (Yao et al. 2022 ). SCFA baru-baru ini dilaporkan menghambat mediator pro-inflamasi, termasuk TNF-α, IL-6, dan NO, yang disintesis oleh sitokin dan LPS. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa ada penurunan kadar SCFA pada pasien dengan sepsis. Oleh karena itu, mungkin ada kebutuhan untuk lebih menekankan pada SCFA untuk manajemen pasien dengan sepsis di ICU.

5.3 Penguatan Integritas Barier Usus
Penghalang usus adalah penghalang kedap air yang memungkinkan deteksi imun dan penyerapan nutrisi penting sambil menjauhkan kuman dan bahan kimia berbahaya. Sirkulasi sistemik inang mungkin sangat rentan terhadap agen inflamasi, sitokin, dan subkomponen mikroba, terutama LPS, karena gangguan integritas penghalang (Guo et al. 2019 ). Sepsis terjadi karena terganggunya penghalang usus. Berbagai strain probiotik telah terbukti dalam beberapa uji coba untuk menjaga integritas struktural penghalang usus. Telah ditentukan bahwa probiotik, seperti Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), membantu berbagai penyakit gastrointestinal dan menjaga integritas penghalang usus. Model tikus septik yang dibuat melalui operasi ligasi dan tusukan sekum (CLP) telah digunakan dalam satu penyelidikan untuk memeriksa kemungkinan efek perlindungan EcN pada fungsi penghalang usus. Hasilnya menunjukkan bahwa EcN meningkatkan kekuatan penghalang usus selama sepsis dengan menghalangi aktivasi jalur pensinyalan MLCK-P-MLC yang dimediasi NF-κB dan dengan meningkatkan jumlah dan lokasi protein sambungan ketat (TJ) yang rusak (Guo et al. 2019 ).

Studi lain meneliti manfaat pencegahan LGG, probiotik penting yang melindungi dinding usus selama sepsis. Yılmaz dan Erdem ( 2020 ) menemukan bahwa probiotik LGG adalah pilihan pengobatan yang efektif dan terjangkau yang juga meningkatkan sistem imun dan menurunkan BT. Studi lain menunjukkan efek potensial pengobatan probiotik hidup dalam meningkatkan tingkat kelangsungan hidup tikus sepsis eksperimental. Menurut Chen et al. ( 2016 ), peningkatan fungsi dikaitkan dengan integritas penghalang usus yang lebih baik, berkurangnya cedera mukosa ileum, dan perubahan profil metabolik darah global. Investigasi penelitian lain menemukan bahwa pemberian LGG secara oral kepada tikus sepsis meningkatkan tingkat kelangsungan hidup mereka. Ini menggambarkan sifat perlindungan konsumsi probiotik oral selama sepsis dengan menunjukkan bahwa LGG mendorong regenerasi sel induk usus (ISC) dan mendukung penghalang usus yang dilemahkan oleh sepsis.

6 Keterbatasan dan Rekomendasi
Meskipun fakta bahwa pemberian sejumlah probiotik dapat bermanfaat bagi individu yang menderita sejumlah penyakit, termasuk sepsis, ada masalah keamanan tertentu, terutama jika menyangkut pasien yang sakit kritis, orang tua, dan bayi. Translokasi probiotik dapat mengakibatkan reaksi alergi, konsekuensi imunologis yang berbahaya, infeksi sistemik dan lokal oportunistik, dan penyebaran resistensi antibiotik. Pada orang dewasa dan anak kecil yang mengalami gangguan kekebalan, pengobatan probiotik jarang dapat mengakibatkan fungemia (Aydoğan et al. 2021 ). Probiotik dapat menyebabkan bakteremia bersamaan dengan fungemia, terutama pada orang yang rentan (Mikucka et al. 2022 ). Sejumlah penelitian telah menghubungkan pemberian atau asupan probiotik dengan infeksi lokal di berbagai area tubuh, seperti abses dan endokarditis (Ioannou et al. 2023 ). Suplemen probiotik dapat menginduksi pembentukan sitokin, yang mungkin memiliki efek imunologis yang signifikan, termasuk penyakit autoimun atau peradangan tertentu. Dengan demikian, penting untuk memperhatikan bagaimana probiotik memengaruhi perkembangan penyakit autoimun (Doron dan Snydman 2015 ). Lebih jauh lagi, probiotik dapat menyebabkan individu berisiko tinggi dan anak-anak menjadi lebih peka (IgE) (Peldan et al. 2020 ). Meskipun mayoritas strain probiotik Lactobacillus, Lactococcus, dan Bifidobacteria tidak berbahaya dan tidak menimbulkan ancaman yang mematikan, pengecualian yang tidak diinginkan, seperti transfer horizontal gen resistensi antibiotik ke mikroba patogen yang berbagi mikrobioma usus, dapat memiliki implikasi klinis yang besar (Imperial dan Ibana 2016 ). Meskipun zat-zat ini harus digunakan dengan hati-hati, probiotik telah menunjukkan keuntungan dalam pencegahan dan pengobatan sejumlah situasi penyakit. Banyak keadaan penyakit telah terbukti mendapat manfaat dari penggunaan probiotik baik dalam pencegahan maupun pengobatan; meskipun demikian, zat-zat ini harus digunakan dengan hati-hati. Karena tidak semua pasien yang sakit kritis merupakan kandidat yang cocok untuk terapi probiotik, bahaya dan keuntungan harus dievaluasi untuk setiap pasien. Mengingat data yang tersedia, penggunaan probiotik untuk pengobatan sepsis harus dilakukan dengan hati-hati, terutama pada anak kecil dan lansia. Untuk penelitian in vivo yang akan datang, kami menyarankan untuk menyertakan kelompok antibiotik. Uji klinis yang besar, kuat, dan dirancang dengan baik diperlukan, terutama yang menargetkan galur probiotik tertentu dan subkelompok pasien sepsis, termasuk pasien anak-anak.

7 Kesimpulan
Komposisi flora dan ekosistem usus pasien dengan sepsis mengalami perubahan substansial. Sepsis mengganggu penghalang mukosa usus karena menciptakan disparitas dalam sistem imun lokal usus dan kelebihan flora usus. Translokasi flora usus akan dipercepat oleh degradasi penghalang usus, yang akan memperburuk sepsis. Penatalaksanaan dengan probiotik dapat membantu individu yang sakit kritis dalam menjaga flora usus yang terganggu dan menurunkan kemungkinan konsekuensi infeksi. Untuk meminimalkan komplikasi yang terkait dengan infeksi dan memodulasi imunitas, suplementasi probiotik dapat menjadi alternatif terapeutik yang signifikan. Peran prospektif probiotik sebagai adjuvan imunologis yang mengendalikan respons imun dan imunosupresi yang diinduksi sepsis memerlukan penyelidikan lebih lanjut.